人类生物学的大突破，就这样被AI做到了

　　多年之后，当人们总结这些年的AI浪潮，最具应用价值突破的会是什么？
　　不会是2016年AlphaGo下棋超过人类最强棋手李世石，而会是AlphaFold2准确预测了蛋白质折叠。
　　图自DeepMind
　　2020年12月的蛋白质结构预测比赛（CASP）上，DeepMind的AlphaFold2算法预测取得第一名，达到了实验解析的精度。DeepMind的CEO德米斯哈萨比斯（DemisHassabis）说：这是迄今为止AI在推动科学上作出的最大贡献，我觉得这一点不夸张。AI在下棋上超过人类，没有解决任何应用问题，AlphaFold2能够准确预测蛋白质折叠，则是把生物学的进程向前推动了一步。
　　AlphaFold2预测出的蛋白质三维结构
　　没有折叠的蛋白质，是一条氨基酸链，当它折叠成三维结构，才拥有了功能。弄清楚蛋白质怎样折叠，是生物学研究了50多年的难题。CASP的比赛规则是，告诉你蛋白质氨基酸的序列，你来预测它会折叠成什么结构。
　　只有通过结构理解功能，很多难题才有可能进一步被解答。像阿尔兹海默症、老年帕金森等疾病都是由于蛋白质错误折叠导致的。通过解析癌细胞的蛋白质，研究治疗靶点，也是更好治疗癌症的希望所在。
　　在赛后的会议上，面对AlphaFold2的得分，一位年近70的比赛组织者感叹，不敢相信，我竟然活了这么久看到了这个结果。
　　不久前，DeepMind团队在Nature上发布论文阐释了算法原理，并将源代码和预测的蛋白质数据库公开。
　　算法开源后，人们看见这项突破背后的奥秘：它没有太多新思想，而是将已有的思想用算法落地。这不是单点创新，而是工程式的综合性创新。
　　集前人思想之精华，团队作战，多点创新。把科学家一直在做的事情，完成得前所未有得漂亮，这就是AlphaFold2了不起的地方。临门一脚：算法预测终于媲美实验解析
　　计算生物学界一直试图用算法来解决蛋白质折叠的预测问题。
　　蛋白质通常是一串300个以上氨基酸次第相连的链条。氨基酸之间通过肽键连接，因此，折叠未发生时，这是一条多肽链。神奇之处，也正是预测蛋白质折叠的难处，氨基酸链天生懂得自己存在的姿势该折叠成怎样的三维结构。这个三维结构，决定了蛋白质功能。
　　科学家很早就知道，多肽链会趋向选择能量最低的结构，并且能在天文数量级的可能性中快速选择。拥有300个氨基酸的蛋白质，理论上可以拥有10的300次方种可能构象。而折叠自己，形成三维精准构象，只需要几微米。
　　人类怎样在无数可能性中锁定一种？如果通过枚举计算，即使以最快的速度依次搜索，需要的时间也会超过宇宙年龄。
　　科学家当然不是无能为力。随着实验方法解析出的蛋白质结构越来越多，科学家建立起已知的蛋白质结构库，能够通过同源序列对比、已知蛋白质的拓扑结构模板来进行对比建模计算。
　　多序列对比示意图
　　在实际研究中，经常是算法和实验双管齐下。比如先用算法预测出一个大致不那么准的结构，有个轮廓，再用冷冻电镜这样的仪器进行准确的结构解析。
　　冷冻电镜是目前最先进的解析蛋白质结构工具。在新冠疫情期间，西湖大学就用它解析出新冠病毒的受体ACE2膜蛋白。弄清病毒受体结构，也为接下来疫苗研发打下了基础。
　　一串氨基酸链上的每个珠子不是独立的，它们之间会互相作用，珠子和珠子之间的互相影响和微环境，决定了氨基酸链如何折叠。因此，氨基酸次序、氨基酸残基之间的距离和残基间的互相作用，都是进行计算的基础信息。
　　AphaFold2和之前的算法一样，也是利用这些信息计算来预测。
　　它的成功还告诉我们：当计算机技术、工程技术、大数据、神经网络等方式应用到生物学领域，将带来前所未有的成果。这正是合成生物学正在做的事。
　　合成生物学至今仅有二十年历史，目前甚至没有完全划定研究对象的范围。但在研究方法上，合成生物学有共识，就是将工程性技术和传统生物技术结合。
　　比如，解析蛋白质结构一直是结构生物学家的研究课题，DeepMind方法中的工程学思维就是充分挖掘数据，结合不同的分析模块，流程上反复优化以取得最优解。令人惊叹的工程创新
　　人们常常说AI的特长在于暴力计算，但AlphaFold2是暴力计算和人类聪明才智的结晶。
　　发表在Nature的论文有19位并列的第一作者，其中有分子动力学、人工智能、量子化学、自然语言处理、医疗影像等各种专业的科学家。更令人意外的是，甚至还有一位拥有十年以上管理经验的资深项目经理。但是转念一想，这样一个汇集多领域知识的复杂项目，有一位项目经理，也是情理之中。
　　从公布的算法而言，AlphaFold2模型的独特性在于两点：引入双注意力机制、实现端到端模型。前者是更加有效提取和加工数据，后者是取消了作为过渡的编码解码过程，就减少了信息的损耗。这两个想法本身并非DeepMind原创。
　　注意力机制源于自然语言处理（NLP）模型，其中的关键结构是特征提取器Transformer，作用是让模型有选择地注意关键信息。在2020年2月份，Facebook最早将Transformer引入蛋白质序列对比，让神经网络更好地对蛋白质序列建模。
　　在AlphaFold2中则使用了两个Transformer，因此称为双注意力机制。
　　这两个Transformer负责提取不同的数据，一个在已知的蛋白质库里进行同源序列对比，也就是用已知的蛋白质结构做参考；另一个关注氨基酸残基对，也就是微观上，两个氨基酸之间会发生怎样的相互作用。
　　关键在于，这两个信息路径不是彼此独立的，而是持续交流，这就实现了112的效果。经过48次迭代，算法最终建立出氨基酸相互作用的模型。
　　这就反映出整个模型设计的重要思想：信息在整个神经网络中来回流动。换句话说，这部分算法是为了充分在数据库里榨出信息。
　　端到端模型也是一个重要的创新之处。也就是说，输入一个蛋白质信息，就可以输出三维空间的预测结果，中间没有其他编码和解码环节。
　　信息在不同的形式间转手一次，就会带来一次损耗。那么更直接处理上一环节的数据，计算的结果就更准确。
　　此前的算法模型（包括上一版本的AlphaFold）都会有中间环节，计算完氨基酸之间的距离后，用数据建立能量函数，然后再进行三维结构预测。整个过程，数据先被函数处理，再变成坐标轴信息。
　　AlphaFold2则是直接建立每个氨基酸局部的坐标系统，由此计算蛋白质的三维结构。也就是将第一阶段处理的数据直接映射到三维空间。
　　整个模型还用了许多其它技术来提升预测的准确性，比如创新的LossFuction（损失函数），三维模型计算结果的反复优化（Recycling）所有的技术综合在一起，才能够实现如此好的预测效果。
　　这无疑是一个大型且复杂的工程。前台展现出的是计算机技术，但是要完成这些算法设计，必须要有对生物现象的深刻理解。比如，在第一个处理信息的阶段，两个Transformer如何互相配合，将氨基酸残基对的微观信息整合进整个氨基酸序列的信息中，在写算法时就要对折叠过程有准确的领悟。合成生物学带来的想象
　　对于合成生物学而言，工程技术不仅仅是方法，更是一种系统性思维。合成生物学家希望通过类似于工程师建造桥梁和将人送上月球的方法，理性地设计生物系统。
　　工程科学技术不只是工具，也不仅仅是基础研究成果的应用，而是在基础研究中可以发挥巨大作用的重要组成部分。中国工程院院士，计算机专家李国杰评论AlphaFold2突破时说。
　　科技发展中很重要的一部分是工具的不断进化。结构生物学家颜宁在微博说：在X射线晶体学为主要手段的时代，获得大多数研究对象的结构本身太难了，于是很多研究者把获得结构本身作为了目标，让外行误以为结构生物学就是解结构。
　　蛋白质遵循能量最低原则，从一维结构折叠成三维结构，并形成功能。
　　所以预测折叠，只是理解蛋白质功能的起点。
　　蛋白质不是一个静态的结构，在行使功能的过程中，它都会发生精细的构象变化，比如病毒蛋白和受体结合、靶蛋白和小分子药物结合。理解结构和功能之间的互动关系，都是对付病毒，研发药物的关键。
　　比如，冷冻电镜解析出的新冠病毒的受体ACE2膜蛋白，就可以作为疫苗研发的靶点。
　　有了一个静态结构，科学家就可以在此基础上做更多研究。比如可以从AlphaFold2预测的单帧静态结构出发，来模拟蛋白质结构的动态变化。
　　除此之外，有些蛋白质独自并不形成稳定的结构，而是和其他蛋白质结合后，才形成结构和相应的功能，这样更加复杂的结构预测，也是AI预测接下来努力的目标之一。
　　当人们对蛋白质的结构和功能足够了解，甚至可以按需设计想要的蛋白质。有了这个技术，科学家就可以开发精准治疗的靶向药、节能环保的新材料、或者是有特殊能量转化功能的催化剂
　　我认为这会真正改变一百年来科学家处理生物学问题的方式。研究人员不需要再耗费大量的时间和精力在解析蛋白结构上，而是可以专注于功能研究。AlphaFold首席研究员JohnJumper对外媒说。
　　新的研究手段和方式正在改变生物学。2020年的诺贝尔奖化学奖就颁发给了发明Crispr基因编辑技术的两位科学家，这项技术带来了一批基因编辑的生物公司，开启了新的基因编辑时代。或许，人工智能驱动的生物研究也同样会开启新的蛋白质编辑时代。