一文总览胰岛素的过去现在和将来用药知

　　早在公元前1500年，古埃及就出现了对糖尿病患者体重快速下降和频繁小便症状描述的文字记载，中国古代医书中也有对消渴症的描述。虽然对于疾病识别的历史十分悠久，但长久以来，人类对于糖尿病却一直束手无策，直到胰岛素的出现才真正改变了现状。今天，我们回顾一下胰岛素经历了怎样的一步步发展，并且对未来进行展望。
　　药物的推陈出新得益于科学技术的进步，依据药物来源和出现的先后顺序，胰岛素包括动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物3代，更新一代的胰岛素伴随的是更好的降糖疗效和安全性。
　　动物胰岛素打破糖尿病无药可治的历史
　　1921年，加拿大医生FrederickBanting和CharlesBest首次发现胰岛素，是医学史上划时代的里程碑事件。
　　1923年，首款动物胰岛素上市，无数糖尿病患者的生命得以挽救或延长。但普通结晶的动物胰岛素与人胰岛素结构不同，极易激活人体免疫反应，导致过敏。目前在发达国家大多已退市。
　　小贴士：早期胰岛素作用时间短，患者需每日多次注射，给患者带来了不便和痛苦。因此，临床医生迫切希望找到一种方法，能够延长胰岛素的作用时间，为患者提供稳定、持久的胰岛素基础水平，提高患者生活质量，降低疾病的致残率、致死率。此后，科学家们向胰岛素中添加了鱼精蛋白和锌离子，开启了对中、长效胰岛素的探索。
　　1936年，长效胰岛素鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）诞生，人们在胰岛素加入过量的鱼精蛋白和过量的锌使制剂保持稳定。PZI可以显著延长胰岛素的作用时间，皮下注射后34h发挥作用，810h效应最强，降糖效果可维持长达20h。当时，人们将短效胰岛素和PZI联合使用，主要目的是为了更好地控制全天血糖。
　　1946年，性质更为稳定的中效胰岛素中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）研制成功，NPH是胰岛素锌晶体与鱼精蛋白结合而制成的基础胰岛素，注射后2。53。0h起效，高峰时间57h，可持续1316h，每天注射两次可以基本覆盖全天基础胰岛素需求。
　　小贴士：无论是PZI还是NPH，均存在明显的吸收高峰，生物利用度的变异性较大，无法完全模拟生理胰岛素曲线，容易导致血糖波动，甚至导致低血糖发生。
　　重组人胰岛素登场
　　20世纪80年代，基因重组技术的出现开启了胰岛素发展的第二个时代。科研人员利用生物工程技术，获得了高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序和生物活性与人体自身分泌的胰岛素完全相同。
　　1982年，首款重组人胰岛素上市。新一代胰岛素克服了动物胰岛素免疫原性高、过敏反应严重、注射部位脂肪萎缩等不良反应。目前应用较普遍的重组人胰岛素包括短效、中效以及预混人胰岛素3种。
　　短效重组人胰岛素：注射30分钟起效，峰值作用13小时，作用持续时间58个小时，可皮下、肌内及静脉滴注给药。
　　中效重组人胰岛素：为低精蛋白锌中性白色混悬液，只可皮下注射，注射前须充分混匀。注射后1。5小时起效，作用高峰为412小时，持续1824小时。
　　预混重组人胰岛素：预混胰岛素为双时相低精蛋白锌人胰岛素，含标示百分比的短效胰岛素和中效胰岛素。
　　小贴士：基因重组人胰岛素在人体内的利用过程仍与生理性胰岛素的分泌、利用有明显差异，无法完全模拟人生理状态下胰岛素的分泌模式，表现出皮下注射后起效缓慢、高峰延迟、作用时间长的局限性，并且有可能导致餐后高血糖和迟发性低血糖发生风险增加。
　　人胰岛素类似物登场
　　20世纪90年代末，科研人员利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行了局部调整，研发出了人胰岛素类似物。与重组人胰岛素相比，胰岛素类似物能够更加精细、有效地模拟人体胰岛素生理分泌。
　　1996年，首款速效人胰岛素类似物上市。
　　目前，速效胰岛素类似物包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素以及谷赖胰岛素3种主要类型。与普通人胰岛素相比，速效胰岛素类似物具有以下优点：1）起效快，可于餐前即刻或餐后立即注射，患者依从性好；2）达峰快，更符合餐后胰岛素分泌时相；3）药效持续时间短，降低餐后低血糖的发生风险。
　　2000年，首款长效胰岛素类似物上市。
　　目前，常见长效胰岛素类似物包括甘精胰岛素、地特胰岛素和德谷胰岛素。经结构修饰，长效胰岛素类似物具有释放更为缓慢和持续、不产生明显血浆峰值、药物释放更接近基础胰岛素分泌的特点，并且夜间发生低血糖的概率较低。其中2015年上市的德谷胰岛素，除了能够有效控糖、低血糖风险低外，还具有灵活注射的优点（每日1次不定时给药，疗效不劣于甘精胰岛素每日固定时间给药）。
　　未来展望
　　虽然大多数的胰岛素及其类似物注射液已被设计成预填充注射笔，大大改善了患者的使用体验，但是长期皮下注射常伴随疼痛、局部组织坏死、感染及神经损伤等不良反应。因此，更优化的给药方式是未来的研究方向。2014年，已有1款肺吸入剂型的胰岛素剂型上市，FDA批准用于糖尿病患者餐时胰岛素的给药，但该药不能替代长效胰岛素，并且具有肺吸入给药的所有不良反应。
　　口服胰岛素：2019年11月，来自制药公司的一则消息称，口服胰岛素ORMD0801，在一项涉及269名T2DM患者的IIb期临床研究中表现出良好的降糖有效性以及安全性，此类药物有可能成为首款胶囊剂型的口服胰岛素。
　　智能胰岛素贴片：2020年2月，Nature子刊发表了一篇介绍智能胰岛素贴片研究进展的文章。智能胰岛素贴片的大小约相当于一元硬币，贴片上整齐排列着数百根可感知血糖水平的微小针头（长度不足1毫米）并负载胰岛素。佩戴时，这些微小针头可穿透表皮来感知皮下组织附近的血糖水平，并自动响应发挥类似胰腺的血糖调节作用：当血糖水平升高时，其会自动释放胰岛素进入体内，起到降糖作用；当血糖水平逐渐下降时，会减缓胰岛素的释放，防止低血糖的发生。目前，智能胰岛素贴片调控血糖的能力已经在糖鼠和糖猪模型中得到了证实。研究人员提及，如果这种智能的胰岛素给药方式能够最终应用于临床，将彻底改变患者的糖尿病管理体验。
　　参考资料：
　　〔1〕洪汀，朱大龙。胰岛素的研发进展〔J〕。中国医学前沿杂志（电子版）。2016，8（04）：610。
　　〔2〕郭立新。基础胰岛素的历史变迁：更长、更稳、更安全〔J〕。药品评价。2018，15（11）：121433。
　　〔3〕张征，邹大进。糖尿病治疗历史〔J〕。临床药物治疗杂志。2015，13（02）：1923。
　　〔4〕王理群，詹晓平，陈少雄等。胰岛素给药新剂型研究进展〔J〕。中国医药工业杂志。2015，46（11）：12361244。
　　〔5〕https：www。healio。comendocrinologydiabetesnewsonline7B5db104bc22ea448e84d541f05970d9377Doralinsulindemonstratessafetyefficacyinphase2btrial。
　　〔6〕YuJ，WangJ，ZhangY，etal。Glucoseresponsiveinsulinpatchfortheregulationofbloodglucoseinmiceandminipigs〔J〕。NatBiomedEng。2020。DOI：10。1038s415510190508y。