免疫细胞疗法（真正有效的细胞免疫疗法来了！）

　　免疫细胞疗法（真正有效的细胞免疫疗法来了！）
　　2016年的魏则西事件，让肿瘤的免疫细胞治疗一度陷入停滞，把肿瘤免疫治疗的江山拱手让给了PD1等免疫检查点，仅有CART还能依靠血液肿瘤占据一席之地。
　　不过近两年，肿瘤的免疫细胞治疗又真正取得了突破，开始攻占实体瘤。他们所瞄准的正是PD1治疗无效的那部分患者。
　　最近，美国H。LeeMoffitt癌症中心的BenjaminC。Creelan团队，就使用肿瘤相关淋巴细胞（TIL）疗法治疗了20名PD1单抗治疗无效的非小细胞肺癌患者。13位可评估的患者中，11人的肿瘤负担减轻，3人确认治疗有效，2名患者完全缓解并持续了至少1。5年。这也是TIL疗法首次在肺癌这一大癌种中崭露头角。
　　近些年来，PD1抑制剂彻底的改变了肿瘤的治疗方式。尤其是肺癌领域，缺少特定突变，没有靶向药可用的非小细胞肺癌，都会优先推荐使用PD1抑制剂。
　　不过PD1抑制剂的治疗效果虽然好，不少患者长期获益，但有效率却不高。即使是PDL1表达50的患者，也有60治疗无效〔2〕。这些患者急需更好的治疗方法。
　　在PD1治疗中，PD1抗体进入患者体内去激活免疫系统，真正起到抗癌作用的还是患者体内靶向癌细胞的肿瘤特异性T细胞。其实很多肿瘤里，已经浸润了不少的肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境给抑制住了。除了用PD1抗体去激活这些T细胞，我们也可以把它拿出体外，扩增培养，让它脱离免疫抑制微环境，恢复活性，这就是TIL疗法。
　　相比于CART等其它细胞疗法，TIL所用的肿瘤相关淋巴细胞是一个多克隆的混合物，会有各种靶向不同肿瘤抗原的T细胞存在，TIL疗法更不容易因肿瘤抗原表达不足而耐药〔3〕。此前，TIL疗法就已经用于PD1治疗无效的黑色素瘤〔4〕。
　　肿瘤中的多种淋巴细胞
　　此次在肺癌中进行的试验一共招募了20名非小细胞肺癌患者，中位年龄54岁，一半吸过烟，PDL1表达为0的有8人，表达50的有6人，4位患者具有EGFR突变。
　　研究人员从每个患者体内切取了一块肿瘤样本，用于培养TIL细胞。在培养TIL细胞的同时，患者接受了至少4个周期的PD1单抗治疗。最终，一位患者对PD1单抗持续响应，继续使用PD1单抗治疗，3位患者因其他原因退出试验，16位患者接受了TIL治疗。
　　TIL治疗中，每位患者要先接受一次化疗，清除体内的淋巴细胞，给TIL细胞腾位置，让它能更好地在体内定植繁衍，更好地杀伤肿瘤。之后再输注TIL细胞和活化TIL细胞的细胞因子IL2。
　　在输注TIL细胞一个月后的第一次CT检查中，有11名患者的肿瘤出现消退，肿瘤病灶直径中位减少35。5。13名可进行疗效评估的患者中，6人治疗有效：
　　2人完全缓解，并持续了至少1。5年；
　　2人部分缓解，但随后出现了新的脑转移病灶；
　　2人部分缓解，在局部消融逃逸病灶后，临床缓解持续至输注TIL后617个月。
　　此外，还有一位患者的肿瘤体积增大，但穿刺活检显示为纤维组织，没发现肿瘤细胞。这位患者之后也保持了1。5年没有出现与肿瘤相关的症状。
　　16位患者的治疗效果
　　安全性上，治疗中主要发生的不良反应是淋巴细胞减少、贫血、血小板减少等血液方面的不良反应，以及低白蛋白血症等，大多与化疗和IL2输注相关。
　　有两名患者在治疗中死亡，研究人员分析他们的死亡与本身肿瘤造成的身体状况恶化，以及治疗中淋巴去除化疗和IL2引起的生理应激有关。而淋巴去除化疗和IL2输注，是目前TIL治疗中确保TIL细胞能植入并扩增所必需的，这也成为限制TIL疗法应用的一个主要原因。
　　在未来的研究中，或许需要研发更好的TIL治疗方法，以减少对淋巴清除和IL2输注的需求，让更多的患者可以耐受TIL治疗。
　　参考文献：
　　〔1〕。CreelanBC，WangC，TeerJK，etal。TumorinfiltratinglymphocytetreatmentforantiPD1resistantmetastaticlungcancer：aphase1trial〔J〕。NatureMedicine，2021：19。
　　〔2〕。ManJ，MillicanJ，MulveyA，etal。ResponseRateandSurvivalatKeyTimepointsWithPD1BlockadevsChemotherapyinPDL1Subgroups：MetaAnalysisofMetastaticNSCLCTrials〔J〕。JNCIcancerspectrum，2021，5（3）：pkab012。
　　〔3〕。KastF，KleinC，UmaaP，etal。AdvancesinidentificationandselectionofpersonalizedneoantigenTcellpairsforautologousadoptiveTcelltherapies〔J〕。Oncoimmunology，2021，10（1）：1869389。
　　〔4〕。https：www。iovance。comwpcontentuploadsIovanceSMR2019Poster20191120。pdf