OX40（又称CD134）是一类重要的T细胞共刺激分子，是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，主要在活化的T细胞上表达。OX40的配体OX40L（又称CD252）以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NFB、PI3K以及AKT等信号通路，进而调控T细胞分裂和存活的基因，以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达，对于细胞存活至关重要。 OX40OX40L结构 来源：参考1 OX40靶点的研发热度最初主要集中在肿瘤领域，开发的是OX40激动剂。其主要原理是OX40信号的传导可以促进常规CD4和CD8T细胞存活，增加细胞因子如IL2、IL4、IL5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。 相反的，阻断OX40与OX40L的结合，可改善自身抗原特异性T细胞反应，从而降低自免疾病的免疫活性。因此，OX40OX40L抑制剂对于自身免疫性疾病具有治疗潜力。 OX40的这种生物学特性，意味着其有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，如肿瘤、器官移植、哮喘、自身免疫性疾病等。目前，关于OX40的药物研发主要聚焦于肿瘤和自免疾病领域。 OX40在肿瘤领域的应用 上文已经提到，在肿瘤领域，针对OX40的药物开发主要是OX40激动剂，相关机制为OX40促进活化T细胞的增殖并阻止抑制性T细胞的免疫抑制活性。在最初的研发中，由于缺乏有效性等原因，不少制药巨头相继折戟于OX40激动剂的研发。 OX40免疫激动剂抗癌作用机理 来源：ImmunologyandCellBiology（2014）92，473474 辉瑞的PF04518600是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。在I期、开放标签、剂量递增研究中评估PF04518600的研究结果显示，PF04518600在评估的剂量下总体耐受性良好，没有剂量限制性毒性，且治疗相关不良事件大多为12级。然而2019年1月份，辉瑞则宣布终止PF04518600的研发，具体原因未做披露。 同样的还有罗氏的OX40激动剂MOXR0916，由于部分缓解率仅4（251），公司于2019年5月决定终止对MOXR0916的研发工作。GSK的OX40激动剂GSK3174998也因缺乏足够的疗效证据于2021年2月终止研发。 不过制药巨头的折戟并未打消大家的积极性，目前仍有10余款OX40激动剂处于临床研发阶段。 OX40激动剂全球研发进展 根据公开资料整理 IBI101 IBI101是信达生物自主研发的OX40激动剂。临床前研究显示，IBI101能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞（Treg）的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。 BGBA445 BGBA445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂。根据公司披露的资料，BGBA445与其他所有临床在研OX40抗体具有差异，其不阻断OX40OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号，在包括PD1耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药抗肿瘤疗效。 YH002 YH002是祐和医药自主研发的重组抗OX40人源化单克隆抗体。临床前研究表明，YH002可以与OX40L竞争性的与OX40结合，激活OX40OX40L及一系列信号通路，促进T细胞的活化和增值。另外，YH002可逆转肿瘤内Treg细胞的免疫抑制作用，包括直接抑制Tregs活化并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）清除，进一步放大T细胞活化效应。YH002具有非常独特的抗原结合表位，使其具有非常优异的免疫激活作用以及良好的安全性。 INBRX106 INBRX106是科望生物从Inhibrx引进的OX40抗体，它是一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力，在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX106显示出了较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD1协同作用。 OX40在自身免疫性疾病的应用 自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断OX40OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义，目前有多个项目正在临床研发中。 OX40抑制剂全球研发进展 根据公开资料整理 KHK4083 KHK4083是由协和麒麟和安进公司共同开发的全人源化单抗药物，是一款OX40L抑制剂，其利用协和麒麟公司专有的POTELLIGENT去岩藻糖基化技术生产。POTELLIGENT技术平台通过敲除FUT8（CHO细胞系），去除了IgG糖链中的岩藻糖，在保持细胞稳定性、生长速度等特征的前提下，生产出了可有效增强ADCC的抗体产品。 KHK4083作用机理 来源：参考2 KHK4083拟开发的适应症为溃疡性结肠炎、特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）。2021年，协和麒麟宣布KHK4083治疗中重度AD的II期研究成果，数据显示，在第16周时，300mg剂量组的患者湿疹面积严重程度指数（EASI评分）与基线相比降低了61。07（安慰剂组为15。01），展现了显著的有效性。 INBRX106 KY1005作为一款OX40抑制剂，最初由Kymab公司开发，其适应症为中重度特应性皮炎。2021年，赛诺菲以14。5亿美元收购Kymab公司，获得了KY1005。目前KY1005处于临床II期阶段，研究结果尚未公布。 INBRX106 IMG007是创响生物研发的一款新型OX40抑制剂，适应症仍为特应性皮炎。临床前研究表明，MG007能够以高亲和力与人OX40结合，从而高效阻断其与OX40L的结合，这种阻断作用可以有效降低OX40依赖性下游信号传导和T细胞释放的细胞因子。通过选择关闭OX40T细胞功能，IMG007有可能为多种免疫性疾病提供治疗方案。目前IMG007正在完成I期临床研究。 据弗若斯特沙利文数据显示，全球和中国的特应性皮炎市场份额将于2030年分别达到234亿美元和43亿美元，由此可见，OX40市场潜力巨大。现阶段，全球针对OX40靶点的在研管线约50个，但大部分集中于临床前阶段。 值得注意的是，作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体自带风险，这类抗体如果引起靶点交联，会在短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子风暴，严重时甚至危及生命。因此，如何降低其体内交联风险、如何开展试验对风险进行充分评估等，都是确保OX40抗体成功开发的重点与难点。OX40OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战，但是我们相信，道阻且长，行则将至。 参考来源Aphase1studyofKHK4083insubjectswithAtopicDermatitis。Dec。3，2018fromhttps：ir。kyowakirin。comenlibraryeventsmain03teaserItems10linkList00link18120302KHK4083en。pdf；Aphase1studyofKHK4083insubjectswithAtopicDermatitis。Dec。3，2018fromhttps：ir。kyowakirin。comenlibraryeventsmain03teaserItems10linkList00link18120302KHK4083en。pdf；https：www。amgen。comnewsroompressreleases202106amgenandkyowakirintojointlydevelopandcommercializekhk4083aphase3readypotentialfirstinclasstreatmentforatopicdermatitis；SaghariM，GalP，GilbertS，etal。OX40LInhibitionSuppressesKLHdrivenImmuneResponsesinHealthyVolunteers：ARandomizedControlledTrialDemonstratingProofofPharmacologyforKY1005〔J〕。ClinicalPharmacologyTherapeutics，2022，111（5）：11211132。 原创作者：微茫
这里是我国唯一的一陵双冢皇陵湖北千里长江行组图长江日报大武汉客户端7月25日讯（记者吕映雪）明显陵是明代第十一位皇帝嘉靖皇帝的父母双亲合葬陵寝，是湖北现有的4项世界文化遗产之一。明显陵最独特之处是一陵双冢。在中国历代帝陵中……复制粘贴双胞胎全网最默契姐妹花，跳舞像是在照镜子你以为这个女孩是在对着镜子跳舞吗？其实这是一对默契超强的双胞胎姐妹。两姐妹的配合到底有多默契呢？就连粉丝也常常分不清到底是两人跳舞还是中间放了镜子，凭借超强配合力走红网络……联盟经理如何快速升星升品？学会轻松提升战斗力英雄联盟电竞经理不删档开启时间也不短了，相信很多玩家都对这个游戏有了一个大概的了解，虽然说战力并不代表全部，但不可否认的是，战力确实是影响比赛胜负的关键性因素。一般而言，战力高……连挖九人CBA管理者不满！睢冉观点一针见血，深夜发文略显无奈北京时间8月6日消息，CBA球员丁彦雨航和周琦的经纪人睢冉发文不满CBA的管理者，在个人社交媒体发布了自己的观点，指出现如今CBA存在的问题，而与当下的草根篮球形成对比，睢冉希……最牛基金成立不到2年，收益超43倍！陷入场外期权传闻，基金经每经记者：任飞每经编辑：叶峰，孙志成你买过基金吗？如果买过，那你基金的收益又是多少呢？近日，因为一场场外期权的传言，一个有着超高收益的私募基金进入了公众的视野。……单亲家庭的自卑感，最终还是要跟自己和解成长在一个单亲家庭里，从来都不是孩子的错，但是孩子却会因为这种境遇，而更加容易在人生中犯下比其他人更多的错误孩子的第一任老师，不是父也不是母，而是一整个家庭的全部。……舞蹈出身，28岁爆红，今换造型就像换了张脸，短发清新满满文艺四个月的录制，3个多月的播出，《浪姐3》顺利落下帷幕，10人成团名单是：王心凌、郑秀妍、于文文、谭维维、薛凯琪、蔡卓妍、钟欣桐、郭采洁、唐诗逸和张天爱。由于《浪姐3》总决……曾经想做丁克，如今却生两娃直到昨天觉得值了本人出于四个孩子的家庭，从小家庭经济条件不是很好，学费都要靠借，父母整天忙碌疏于陪伴，所以从小内心萌生出这辈子都不要孩子，终生做丁克，过好自己的人生后来身边的姐妹、朋友都……荣耀新机曝光，7。2英寸5500mAh天玑8100，旧旗舰降声明：原创不易，禁止搬运，违者必究！荣耀成为独立手机品牌的时间并不长，但是表现却非常强势，在国内手机市场也占据了一定的市场份额。荣耀在手机市场的野心可不小，不单单推出了旗……揭秘科学界的一大难题，人类到底是从何而来呢？世界上各个地区都传出曾发生过许多未解之谜事件，网上流传的也是真假难辨。下面带着理性的态度看一下揭秘科学界的几大难题！人类到底是从何而来呢？提到人类的来源，我们首先会……大海的深处是一片宁静？明日之后刷新你的认知了对于海洋的深处，很多人第一印象必然是宁静、死寂。实际上，在大部分深海区域中，由于深度限制，使得可见光根本到不了那里，影像装置无法正常记录。所以我们是看不到深海中的大部分图……让你忌口的发物，到底是个啥？来源：【大河健康报】新乡医学院第三附属医院张蕊娄政驰发物这个词，相信大家都不陌生，尤其是刚动过手术的人，家人亲戚朋友都会劝诫：这个是‘发物’，你不能吃，那个对伤口恢……