抗疫前线新型冠状病毒肺炎疫情下肝胆胰肿瘤

　　引用本文
　　中国医师协会，中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会。新型冠状病毒肺炎疫情下肝胆胰肿瘤诊治的中国专家共识J。中华消化外科杂志，2020，19（3）：E012。DOI：10。3760cma。j。cn1156102020022700125。
　　董家鸿院士
　　执笔专家：
　　杨尹默教授
　　陈亚进教授
　　夏锋教授
　　卢倩教授
　　中国医师协会中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会
　　通信作者：董家鸿
　　作者单位
　　清华大学附属北京清华长庚医院清华大学临床医学院清华大学精准医学院
　　关键词
　　肝肿瘤；胆道肿瘤；胰腺肿瘤；新型冠状病毒肺炎；诊断；治疗；共识
　　新型冠状病毒肺炎（以下简称新冠肺炎）疫情于2019年12月暴发，目前已扩散至全国乃至世界范围〔1〕。WHO已于2020年1月30日将新型冠状病毒疫情列为国际关注的突发公共卫生事件〔2〕。国家卫生健康委员会制订的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第六版）》等相关文件已及时发布〔3〕。全国范围新冠肺炎监测数据表明：恶性肿瘤患者的比例约为1。3，高于全国总体恶性肿瘤的发病率（0。3）；与非恶性肿瘤患者比较，恶性肿瘤患者发生重症风险更高，且恶化更快〔4〕。因此，在当前新冠肺炎疫情的严峻形势下，亟需科学有效的管理措施及应对策略，使疫情对肿瘤患者的影响降至最低。中国医师协会及中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会组织相关领域专家，结合肝胆胰肿瘤的诊断与治疗特点和《医疗机构内新型冠状病毒感染预防与控制技术指南（第一版）》，经过多次讨论，制订《新型冠状病毒肺炎疫情下肝胆胰肿瘤诊治的中国专家共识》，旨在为特殊时期肝胆胰肿瘤的临床诊断与治疗工作提供指导。
　　1肝胆胰肿瘤患者对新冠肺炎的易感性及其预防
　　新冠肺炎确诊病例中，合并高血压病、糖尿病、心血管及呼吸道疾病等基础疾病患者约占20，伴有肿瘤疾病患者约为2〔57〕。我国amp；gt；80肝癌患者合并乙型病毒性肝炎和其他慢性肝病，同时肝硬化合并门静脉高压症、脾功能亢进还会导致WBC和PLT显著下降、低蛋白血症、营养不良等病理性改变〔8〕。胰腺癌患者多合并糖尿病。因此，肝胆胰肿瘤患者是新冠肺炎的易感人群。肝胆胰肿瘤患者大多免疫功能低下，尤其是部分肝癌患者表现为淋巴细胞总数较低，CD8T淋巴细胞比例更低。已有的研究结果显示：T淋巴细胞数量减少是新冠肺炎患者预后不良的重要原因〔911〕。
　　肝肺综合征是肝胆肿瘤围术期的严重并发症，是肺内血管扩张或新生引起的肺泡氧合异常及一系列病理生理改变和临床表现，其病因主要为晚期肝病、门静脉高压症或先天性门体静脉分流。肝肺综合征患者一旦肺部感染，其肺功能急转直下，易危及生命，此外肝硬化状态下可导致交感神经过度兴奋，促进炎症反应的发生和发展。如果此类患者感染新型冠状病毒，更易诱发全身炎症反应综合征，极不利于临床救治。
　　肝胆胰肿瘤患者大多接受一种或多种方式的治疗。手术切除、化疗、放疗、移植和靶向治疗等可能导致各种并发症，如感染、肝功能异常、糖尿病、腹泻等胃肠道功能异常。这些均可能进一步增加对机体免疫功能的损害，并导致患者营养状况下降〔1213〕。长期心理压力和慢性应激可导致肿瘤患者神经、免疫、内分泌功能紊乱和下降。长期慢性应激可能会对全身多器官功能造成不良影响，削弱患者的防病抗病能力。
　　基于上述因素，肝胆胰肿瘤患者一旦感染新冠肺炎，其重症化率也会显著升高。已有的研究结果显示：与非恶性肿瘤患者比较，新冠肺炎恶性肿瘤患者年龄更大，气促表现更明显，确诊时肺部CT检查图像的炎症表现严重程度更高，收住ICU的概率提高5倍，且从发病至住进ICU的时间加快3倍〔911〕。中国疾病预防控制中心对国内amp；gt；7万新冠肺炎病例的流行病学分析结果显示：无合并症患者的病死率约为0。9，有合并症患者的病死率则明显升高，其中合并恶性肿瘤患者的病死率为5。6〔14〕。
　　因此，肝胆胰肿瘤患者新冠肺炎感染的预防措施尤为重要。应更严格执行根据国家卫生健康委员会和多个权威机构制订的新冠肺炎防控指导意见，落实严隔离、戴口罩和勤洗手的3个基本原则。加强营养，适当锻炼，控制好病毒性肝炎病毒复制、糖尿病和高血压病等基础疾病。
　　推荐意见1：肝胆胰肿瘤患者可能对新冠肺炎更具易感性和重症化倾向，需要更加严格落实隔离及防护措施，同时积极处理相关合并症，加强营养和机体免疫力。
　　2新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤患者的诊断和复查
　　肝胆胰肿瘤起病大多隐匿，常无明显症状。新冠肺炎疫情下具有肝炎后肝硬化、胆道结石或华支睾吸虫感染和慢性胰腺炎病史的高危人群可能中断前往医院进行定期检查。部分患者出现腹上区不适、轻度黄疸和消化不良等早期症状，也可能因为恐惧疫情或忽视症状不前往医院检查而耽误早期诊断。因此，对于高危人群或出现早期症状的情况应予以高度重视，可在做好防护措施的情况下在社区医院或属地医院进行初步筛查，如怀疑肝胆胰肿瘤可网上咨询和预约经验丰富的肝胆胰外科中心进一步确诊。对于治疗后复查的患者，若无明显症状和并发症，无需冒着感染新型冠状病毒的风险准时返院复诊。肝胆胰肿瘤患者因初诊、复诊、放化疗、疗效评估等需多次往返医院，大大增加了聚集性感染新冠肺炎风险。如确需去医院就诊，也应尽量避免乘坐公共交通工具。
　　新冠肺炎疫情防治工作对互联网医疗和医改重点的分级诊疗有极大促进作用。部分术后常规复查、辅助治疗和姑息治疗在医联体模式下均可在患者属地医院或社区医院完成，可有效降低患者就诊过程中输入性和聚集性感染风险，同时保证诊断与治疗过程的连续性。
　　推荐意见2：新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤患者应尽量减少就医频次，复诊患者应优先就近选择医疗机构并做充分防护；通过医联体互联网平台构建肝胆胰肿瘤分级全程管理模式，有助于保障患者诊断与治疗的同质性和连续性。
　　3新冠肺炎疫情下肝胆胰外科病房管理
　　新型冠状病毒感染存在超长潜伏期和无症状感染者，给病房管理带来巨大挑战。除呼吸道和接触传染途径外，血液、粪便和尿液均有病毒检出报告，也存在气溶胶传播可能。因此，肝胆胰手术较其他专科面临更复杂全面的暴露风险。此外，部分肝胆胰肿瘤患者合并肿瘤性或感染性发热，也存在因免疫功能低下，各种治疗后及脾功能亢进所致的WBC、淋巴细胞减少，或合并细菌性肺部感染、肝肺综合征或急性呼吸窘迫综合征，与新冠肺炎疑似病例难以鉴别，增加了筛查难度。医疗中心必须遵循国家发布的新冠肺炎疫情预防和控制规范结合本地区和医院的具体情况制订严格入院筛查和病房管理规定。在疫情关键时期必须让患者及家属如实填写流行病学调查承诺书，而入院前72h患者的肺部CT平扫检查，入院前48h内的血常规、C反应蛋白、咽拭子或血核酸检测等对排查疑似病例有决定性作用。医院应成立24h在线的新冠肺炎多学科团队诊断专家组，协助科室诊断和处理疑似病例。对于仅有发热、淋巴细胞数低或肺部有不典型炎症性病变的患者，宜单间收治，2448h再次复查咽拭子或血核酸，密切观察专科治疗反应，尤其是肺部炎症的影像学变化。对于多次核酸检测阴性而住院期间核酸再次检测阳性的患者按新冠肺炎患者防治规范处理，实施转运、消毒和相关人员的医学隔离观察。
　　肝胆胰外科每个病区应强制设立12间相对隔离的病房，疫情时期仍需控制患者数量，尽量单间收治和隔床收治，根据不同疫情地区收治5070的编制床位较为合适。严格控制陪护人员数量和活动范围并实施同患者同等内容的筛查项目。收治病种建议限制在需手术治疗且风险较小的肝胆胰肿瘤以及需要外科处理的急重症患者。对于疑似患者或出现危及生命的急重症需即时手术抢救而无时间进行筛查的患者，医护人员和救治场所应按规定做好三级预防措施。
　　推荐意见3：新冠肺炎疫情下应适当控制患者收容量，每例患者均需严密的入院筛查，合并新冠肺炎的确诊和可疑病例均要隔离治疗，直至排除或治愈新冠肺炎后再处理肝胆胰肿瘤，同时切实做好医护人员防护。
　　4新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤手术治疗的选择
　　新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤以手术为主的综合治疗原则仍未改变。早期肝胆胰肿瘤患者行手术切除是获得根治的最主要手段，手术风险相对较小，严格排除新冠肺炎疑似和感染后力争限期切除。然而，肝胆胰肿瘤手术普遍较复杂，并发症多，而疫情时期的输血供应和ICU支持均较平时薄弱，对病房和手术室隔离防护要求更高。如果患者在疫情期间有输入性和聚集性感染风险或处于疫情核心区域，医院也不能满足基本手术条件，应暂缓手术，可实施预处理。如早期肝癌患者先行抗病毒治疗。胆管癌和胰腺癌患者如果出现黄疸，减轻黄疸治疗指征可适度扩大，即使是低位梗阻或胆红素amp；lt；200molL，先施行PTCD减轻黄疸，待黄疸消退和疫情控制后再行根治性手术。可切除胰腺癌患者可先实施24个周期不良反应较轻的新辅助化疗。通常延迟约1个月手术对早期肿瘤患者的生存影响不显著。
　　对于进展期或交界可切除肝胆胰肿瘤多数建议延期手术。肝癌患者可选择TACE联合系统治疗；可切除肝癌和胆道肿瘤若拟剩余肝脏体积不足，首选门静脉栓塞术而非联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术增加拟剩余肝脏体积。胰腺癌患者首选新辅助化疗，力争达到降期和转化目的，疫情控制后再行手术切除。
　　合并新冠肺炎的肝胆胰肿瘤患者应转入新冠肺炎诊断与治疗的定点综合医院进行多学科治疗，应优先治疗新冠肺炎。
　　目前尚无更多临床资料评价新冠肺炎疫情期间腹腔镜手术与开放手术的安全性，关键是做好术前新冠肺炎筛查，同时相对调低气腹压力，采用气体回收装置防止腹腔高压气体经Trocar排气孔喷射污染。
　　推荐意见4：新冠肺炎疫情下，对于可切除肝胆胰肿瘤患者，可酌情选择限期根治性手术；对于复发风险高的进展期或交界可切除肝胆胰肿瘤优先选择新辅助治疗、降期治疗或转化治疗，疫情控制后再行根治性手术；对于伴有胆道梗阻的延期手术患者，可行胆道介入治疗解除梗阻后等待手术；近期内需要手术的肝胆胰肿瘤患者需严格排查除外新型冠状病毒感染，合并新型冠状病毒感染的患者，须转入定点医院治愈后，再治疗肿瘤。
　　5新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤急重症的处理
　　肝胆胰肿瘤的急重症患者包括急性化脓性梗阻性重症胆管炎、急性肝脓肿、胆囊穿孔、肝癌破裂大出血、门静脉高压症合并上消化道大出血，急性重症胰腺炎及由于肿瘤进展和治疗后的严重不良反应等。由于病情重，患者的流行病学接触史不详，筛查时间有限，是院内感染的高危因素。对不需要立即手术的患者，在强力对症处理和监测的前提下争取确切的筛查结论，行肺部CT检查，观察期内力争获得咽拭子或血核酸检测结果，明确排除新冠肺炎感染和疑似情况后，医院条件允许的单位可对需行手术的患者施行急诊手术。然而，如有替代的非手术治疗手段如介入、胆道或腹腔穿刺引流，强有力的抗感染和支持治疗等，则尽量先通过以上手段缓解病情，避免急诊手术的不确定性和高风险性。对于非常紧急的大出血休克需紧急手术止血的患者，如并发严重的肝癌破裂出血、胰腺手术后腹腔内大出血等，无法及时行新型冠状病毒感染筛查，应紧急联合医院相关科室共同做好预防措施，按三级防护标准在负压手术室施行手术抢救。
　　推荐意见5：新冠肺炎疫情下，对于合并上消化道梗阻、胆道感染、肿瘤出血等需要急诊处理的肝胆胰肿瘤患者，若病情允许应首选非手术治疗。需急救手术而无法及时获得新型冠状病毒感染筛查结果者，必须按感染患者的标准在做好三级防护下施行手术。
　　6新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤多学科方案的优化实施
　　肝胆胰肿瘤各病种多学科综合治疗基本原则没有改变，尤其是对中晚期肿瘤患者，在防疫抗疫形势下，多学科治疗的组合及顺序可适当优化，以适应防疫要求。
　　对于可手术切除的3cm的早期肝癌患者，平时更多选择外科手术切除，现阶段可选用指南推荐可同样达到根治性效果的消融治疗，减少手术暴露风险。对于中期可切除或复发可切除的肝癌患者，优先采用TACE、消融结合系统治疗后再行手术治疗则更具现实意义〔1516〕。局部放疗由于疗程长，每天往返医院，疫情期间不推荐采用。胆道肿瘤情况较复杂，系统治疗不敏感，方法有限，重点在于减轻黄疸，如有可能在等待期间施行门静脉栓塞术有益于计划性肝切除术。
　　对于可切除胰腺肿瘤，目前国内外指南或共识性文献多建议首选根治性手术切除，但对于具有高复发危险因素（如肿瘤巨大、CA199明显升高、怀疑淋巴结转移、合并严重腹痛或体质量下降明显）的可切除患者，推荐先行新辅助治疗〔17〕。即使无高危因素的可切除胰腺癌患者，也有研究支持先行新辅助治疗。结合目前疫情，对可切除胰腺癌患者可适当放宽新辅助化疗指征，尤其具有上述高复发风险的可切除患者更提倡先行新辅助治疗，由被动等待转变为主动治疗。目前尚无明确推荐的新辅助化疗方案，宜选择不良反应轻微的药物，避免造成严重骨髓抑制。化疗周期可根据手术安排、化疗反应及效果等综合判断，通常24个周期为宜。胰腺癌患者行新辅助治疗前需行病理学诊断，新冠肺炎疫情下由于条件所限不能行EUS引导下活组织检查，可在多学科团队模式下根据影像学、肿瘤标志物及IgG4检测水平等综合判断分析，以临床诊断作为新辅助治疗的依据。多学科团队讨论可采用网络会议模式，避免人群聚集。
　　对于交界可切除胰腺癌患者，直接手术切除抑或先行新辅助治疗存在争议，多建议先行新辅助治疗。我国新辅助治疗的开展不如西方国家普遍，对其治疗效果的评价存在认知差异。目前疫情下，提倡对交界可切除胰腺癌患者行新辅助治疗，使有限的医疗储备及血液制品资源更多地保障急诊及可切除患者的需要，也更加符合目前国内外指南对该类患者的治疗策略。疫情期间根据患者一般情况可采用低毒性化疗方案，如改良FOLFIRINOX或白蛋白紫杉醇联合替吉奥、吉西他滨联合替吉奥等方案，以减少严重骨髓抑制发生。
　　不能手术的晚期肝胆胰肿瘤患者，手术后辅助治疗的患者以及术后肿瘤复发不能手术切除的患者多采用局部联合系统治疗的方法。选用系统治疗方案需根据疗效评估决定，尤其是近年来靶向治疗联合免疫治疗在肝胆胰晚期肿瘤治疗中有一定疗效，如果已实施的系统治疗非常有效，则应继续保持治疗延续性，最好在当地实施原方案〔18〕。如果只作为辅助治疗或维持治疗，则应尽量选择患者容易自我管理的口服药物治疗方案维持，待疫情结束后再改为原静脉用药方案。如疫情期间胆胰肿瘤推荐单药替吉奥治疗，同时也要注意患者的营养支持和并发症的监控。
　　新冠肺炎期间传统面对面多学科讨论模式受到影响，应更多发挥网络会诊平台作用，防疫期间患者的精准治疗方案制订、疑难病例会诊、不良反应防控以及患者自我管理的指导均有重要意义。因此，建立肝胆胰专科的远程多学科团队（electromultidisciplinaryteam，eMDT）非常必要。
　　推荐意见6：新冠肺炎疫情下eMDT是复杂肝胆胰肿瘤重要的诊断与治疗模式。疫情期间，可优先选择疗效确切的消融、介入或放疗等微创或无创治疗，对于有适应证的患者应更积极选择采用新辅助治疗。
　　7新冠肺炎疫情下的肝癌肝移植
　　肝癌肝移植是一项较特殊的治疗手段。肝移植工作牵涉面广，表现为：（1）器官捐献不能选择时间。（2）肝移植等待者多为肝衰竭、终末期肝硬化或肝脏恶性肿瘤患者，疾病允许的等待时间有限。（3）肝移植后长期生存者处于持续免疫抑制状态，对新型冠状病毒更加易感。新冠肺炎疫情下需启动特殊应对机制，保障肝移植相关临床工作安全开展，指导肝移植等待者、康复者加强自身防护应对疫情，同时保障医护人员的安全。
　　器官捐献是器官移植工作的前提，也是防控移植受者获得性感染和医患交叉感染最为重要的环节。对于亲体肝移植捐献者，新冠肺炎疫情下应按照规范入院流程进行严格排查。更应重点关注公民逝世后捐献器官的供者。潜在捐献者多为心脑血管突发疾病或外伤造成的脑死亡患者，发病前的流行病学史难以详尽求证；捐献者多经历重症抢救、需要开通气道接受机械通气支持，存在发生新型冠状病毒交叉感染风险。此外，由于器官捐献工作的特殊性，捐献协调员需在多家医疗单位和部门，与医务人员、潜在捐献者家属进行大量沟通交流工作，客观存在交叉感染风险。
　　因此，新冠肺炎疫情下建议（1）器官捐献协调员高度重视工作中的自身防护，建议工作中采用一级防护。（2）向潜在捐献者的亲属进行严格流行病学调查。（3）对有发热的捐献者，除前2条外，须行2次新型冠状病毒核酸检测。（4）尽量避免器官跨区域转运。（5）以下情况不能作为器官捐献者：合并诊断新冠肺炎或病毒阳性携带者。生前疑似新型冠状病毒感染，死亡时未能排除。生前14d内有明确新型冠状病毒疫区接触史或确诊患者接触史。不明原因发热，难以确诊。（6）器官获取过程中，严格医务人员防护，加带护目镜，严格消毒无菌原则。
　　肝移植受者均为免疫力显著减退人群，对新型冠状病毒具有高度易感性。由于免疫力低下，即便感染，肝移植受者亦可能呈非典型表现或无症状，给早期识别确诊造成困扰。感染新型冠状病毒的患者不能接受肝移植。为行甄别，保证医疗安全，除常规肝移植术前准备工作外，建议遵循以下原则：（1）优先选择已接受综合降期治疗的肝癌患者。（2）对于新收入院的等待肝移植受者应严格进行流行病学调查。如有可疑需请感染科进行排查。（3）对于有疫区旅居史的患者，严禁在脱离疫区14d内施行手术。（4）住院期间高复发危险因素，新发不明原因发热、咳嗽等表现时，应转移至缓冲观察病房进行严密排查。（5）一旦发现新冠肺炎疑似或确诊患者及其陪护人员，立即启动应急预案和工作流程，按规范要求实施及时有效的隔离、救治和转诊。（6）肝移植手术应在三级防护下施行。所有人员加强防护，加带护目镜。因疫情期间血源紧张，更应强调精细化手术操作，严控输血指征〔19〕。
　　推荐意见7：新冠肺炎疫情下应严格掌控肝移植的适应证，可择期手术的肝移植受者应等待疫情结束后再施行手术，等待移植期可酌情选择必要的肿瘤降期治疗或胆道引流处理；对于较急切的肝移植，供者和受者均应进行严格筛查排除新型冠状病毒感染。
　　8新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤患者的心理干预
　　心理干预对肿瘤患者的重要性已被逐渐认识。新冠肺炎疫情形势下，肝胆胰肿瘤患者面临更加严峻的考验。陆军军医大学心理调研团队调查了新冠肺炎疫情下5万例民众的情绪变化，其结果显示：焦虑、悲伤、害怕3种负面情绪突出〔20〕。心理及社会因素是决定人体健康的重要因素。而现代医学认为：不良的心理因素可影响人体的中枢神经和植物神经功能，导致免疫力下降。忧郁、失望、悲痛以及焦虑和抑郁等负面情绪等均对恶性肿瘤的发生发展起作用。因此，对于肝胆胰肿瘤患者，长期的慢性疾病折磨及巨大的经济负担常导致不良情绪的产生，而新冠肺炎疫情持续导致无法及时治疗或延迟复查，更可加重其日益紧张焦虑的情绪。因此，重视新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤患者的心理情况，并积极做好相应心理救援及心理支持甚为重要。建议（1）发挥自身心理调节的作用：做好患者心理疏导和心理支持，加强疾病相关知识的普及，缓解其心理紧张因素，树立患者积极主动的心理状态。（2）搭建社会心理支持系统：依托相应的社会心理支持机构，尤其是专业心理医师的参与，利用现有医疗资源及条件，为患者提供必要的心理援助，同时加强就诊过程中的心理关怀，帮助患者树立战胜疾病的信心〔21〕。
　　推荐意见8：新冠肺炎疫情下肝胆胰肿瘤患者的心理支持和疏导十分重要，应加强人文关怀和疫情相关知识的宣传教育，帮助患者树立积极的心理状态。
　　9结语
　　在当前新型冠状病毒感染疫情持续的严峻形势下，肝胆胰肿瘤患者的诊断与治疗受到不同程度限制，这需要及时采取相应策略，将疫情造成的影响降至最低。充分利用网络平台、合理应用综合治疗等措施，从患者诊断与治疗以及心理干预等多方面给予指导，推荐合理、有效、安全的治疗方案，使患者最大获益。未来，随着eMDT、人工智能等高科技的发展和应用，将会最大限度地降低医护人员感染、实现更好临床疗效，以最小的代价、最高的效益取得这场疫情阻击战的最大胜利。
　　利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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